Focus on EPATOCARCINOMA

• Il recettore della colecistochinina-B è iperespresso nel fegato danneggiato/infiammato ed è upregolato nel carcinoma epatocellulare.
• La terapia con l’antagonista recettore della colecistochinina-B proglumide, in associazione con PD-1 Ab, sembra sinergica, migliora infatti la sopravvivenza dei topi aumentando il numero di linfociti T CD8⁺ intratumorali.

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Oggi la causa di morte associata al cancro in maggiore crescita è il carcinoma epatocellulare (HCC, hepatocellular carcinoma).
• La terapia con anticorpi del checkpoint immune si è dimostrata promettente nell’HCC, ma la risposta è ancora bassa: circa il 15-20% in monoterapia.
• Il laboratorio di ricerca degli autori ha dimostrato che il recettore della colecistochinina-B (CCK-BR, cholecystokinin-B receptor) è iperespresso nel fegato danneggiato/infiammato ed è upregolato nell’HCC.
• Obiettivo primario dello studio è stato valutare gli effetti di un antagonista CCK-BR, proglumide, da solo e in associazione con anticorpo anti-PD-1 (PD-1 Ab) sulla sopravvivenza dei topi con HCC e delle cellule T infiltranti il tumore.
• L’obiettivo secondario è stato valutare la frequenza di espressione di CCK-BR nell’HCC umano.

Come è stato condotto questo studio?

• L’RNA è stato estratto da cellule murine di HCC RIL-175 e sottoposto a qRT-PCR per espressione genica di CCK-BR, gastrina e PD-L1; ai topi C57BL/6 (n = 40) sono state iniettate cellule di HCC RIL-175 (100,000) sottocute.
• Dopo una settimana, quando i topi presentavano tumori palpabili, sono stati divisi in 4 gruppi di uguali dimensioni (n = 10 ciascuno).
• La terapia comprendeva: acqua da bere semplice (controlli); proglumide (0,1 mg/ml) nell’acqua da bere; PD-1Ab (50 µg, ip, nei giorni 7, 14, 21 e acqua da bere semplice); e terapia di associazione con PD-1 Ab (come sopra) e acqua con proglumide.
• I topi sono stati sacrificati quando i tumori raggiungevano il diametro di 20 mm secondo le linee-guida IACUC.
• I tumori sono stati colorati con un anticorpo anti-CD8 per valutare i linfociti T CD8⁺ infiltranti il tumore.
• L’espressione di proteina CCK-BR nei tessuti epatici umani e nell’HCC umano è stata valutata con l’immunoistochimica utilizzando un microarray tissutale (US Biomax).

Cosa aggiunge questo studio?

• Le cellule murine di HCC RIL-175 mostravano aumento dell’espressione di CCK-BR, gastrina e PD-L1 all’qRT-PCR.
• La sopravvivenza dei topi trattati con l’associazione di proglumide e PD-1 Ab è risultata doppia rispetto ai topi controllo e maggiore di quelli trattati con proglumide o PD-1 Ab in monoterapia.
• Rispetto ai tumori dei topi controllo, i tumori dei topi trattati con monoterapia di proglumide mostravano un aumento di 5 volte delle cellule CD8⁺ (p = 2,5 × 10^-8), e un aumento di 12 volte delle cellule T CD8⁺ nei tumori dei topi trattati con terapia di associazione (p = 4,7 × 10^-17).
• Nel microarray di tessuto epatico umano, l’immunoreattività per CCK-BR era negativa nel tessuto epatico umano normale e aumentava con il grado dell’HCC (p = 0,0045) con l’84,6% dei tessuti di HCC umano grado 3 con colorazione positiva per CCK-BR.

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• Il CCK-BR potrebbe costituire un nuovo target per la terapia dell’HCC.
• La terapia con l’antagonista di CCK-BR proglumide, in associazione con PD-1 Ab, sembra sinergica, migliora infatti la sopravvivenza dei topi aumentando il numero di linfociti T CD8⁺ intratumorali.