Focus on EPATOCARCINOMA

• Gli studi retrospettivi dimostrano come i pazienti anziani con carcinoma epatocellulare potrebbero avere una sopravvivenza aumentata rispetto a quelli più giovani.
• Nella popolazione anziana con carcinoma epatocellulare si è osservato un aumento delle alterazioni nei driver oncogenici e nella presenza di cellule T CD8⁺ e B.
• L’aumentata presenza di molecole coinibitorie suggerisce una possibile evasione immune.

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• La prevalenza del carcinoma epatocellulare (HCC, hepatocellular carcinoma) sta aumentando negli anziani, di pari passo con l’aumento dell’incidenza e l’invecchiamento della popolazione mondiale.
• Gli studi retrospettivi dimostrano come i pazienti anziani con HCC potrebbero avere una sopravvivenza aumentata rispetto a quelli più giovani.
• Mancano tuttavia dati sulle differenze genomiche e biologiche che, se identificate, potrebbero cambiare potenzialmente il modo in cui trattiamo la malattia nei pazienti giovani vs. anziani.
• È quindi necessario caratterizzare meglio il paesaggio molecolare della malattia in modo età-specifico.
• Questo studio ha analizzato l’associazione dell’età con le alterazioni genomiche e con la risposta terapeutica a sorafenib in una coorte di pazienti con HCC avanzato sottoposti a profilo molecolare completo.

Come è stato condotto questo studio?

• Sono stati analizzati 487 campioni di HCC (escluse le varianti) utilizzando Next Generation Sequencing (pannello di 592 geni, NextSeq), Whole Exome e Whole Transcriptome Sequencing (NovaSeq) e IHC presso il Caris Life Sciences (Phoenix, AZ; USA).
• La positività per PD-L1 è stata determinata con IHC (clone SP-142, cutoff ≥1, 1%).
• Come indice di carico mutazionale tumorale (TMB, tumor mutational burden) è stata utilizzata la misura delle mutazioni somatiche totali per Mb.
• Le popolazioni delle cellule immunitarie sono state determinate con analisi microenvironment cell population (MCP) di misura dell’espressione di RNA.
• La sopravvivenza globale (OS, overall survival) calcolata dalla raccolta tissutale fino all’ultimo contatto e il tempo in terapia (TOT, time on treatment) con sorafenib sono stati estratti dai dati delle assicurazioni e calcolati con curve di Kaplan-Meier.
• L’analisi statistica è stata effettuata con il chi-quadro, i test esatto di Fischer e il Wilcoxon rank sum, con valori di p aggiustati per confronti multipli e q <0,05.

Cosa aggiunge questo studio?

• Le differenze nel panorama molecolare dell’HCC stratificate per età del paziente sono state valutate utilizzando una classificazione ternaria basata su una deviazione standard dall’età media [età media = 65; <53: A1 (n = 51), 53-77: A2 (n = 361), >77: A3 (n = 75)].
• Con l’età, la frequenza di mutazioni di CTNNB1 (A1 = 13,04%, A2 = 33,43%, A3 = 38,24%) e TERT (A1 = 25%, A2 = 68,84%, A3 = 76,92%) aumentava, mentre quella di ATM (A1 = 6,52%, A2 = 0,93%, A3 = 1,49%) diminuiva (p <0,05, q >0,05).
• Con l’età si osservavano incrementi esponenziali dell’espressione mediana di TMB (A2/A1 = 1,33, A3/A1 = 1,33, p <0,01), di LAG3 (A2/A1 = 1,75, A3/A1 = 1,93 p <0,01), di CTLA4 (A2/A1 = 2,05, A3/A1 = 2,15, p <0,05); un aumento della frazione mediana di cellule T CD8⁺ (A2/A1 = 1,37, A3/A1 = 1,50, p <0,05) e cellule B (A3/A1 = 3,01 p <0,05) e una riduzione dei fibroblasti associati al cancro (A1/A2 = 0,62, A1/A3 = 0,69, p <0,01).
• PD-L1 non è risultato statisticamente significativo. Mentre non si è osservata alcuna variazione nella OS, è stato osservato un minore TOT per sorafenib nei pazienti di età >65 (p = 0,013).

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• Nella popolazione anziana con HCC si è osservato aumento di alterazioni nei driver oncogenici e nella presenza di cellule T CD8⁺ e B.
• L’aumentata presenza di molecole co-inibitorie suggerisce una possibile evasione immune.
• Si è osservato un ridotto TOT per sorafenib; saranno tuttavia necessari studi aggiuntivi per valutare l’impatto delle alterazioni molecolari sugli outcome per sorafenib e le nuove terapie (es. immunoterapia) negli anziani.